Fortschritte in der KI-gestützten Medikamentenentwicklung: Insilico Medicin startet Phase-III-Studien für Rentosertib bei Idiopathischer Lungenfibrose

Die Biotechnologiebranche erlebt eine transformative Phase, in der Künstliche Intelligenz (KI) eine immer zentralere Rolle bei der Entdeckung und Entwicklung neuer Medikamente spielt. Ein herausragendes Beispiel hierfür ist Insilico Medicine, ein Unternehmen, das sich auf generative KI spezialisiert hat. Sie haben nun die Phase-III-Studien für Rentosertib eingeleitet, ein Medikament, das mithilfe von KI entwickelt wurde und zur Behandlung der Idiopathischen Lungenfibrose (IPF) eingesetzt werden soll.

Die Idiopathische Lungenfibrose (IPF) und die Notwendigkeit neuer Therapien

Die Idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine chronische, progressive und tödliche Lungenerkrankung, die durch eine fortschreitende Vernarbung des Lungengewebes gekennzeichnet ist. Diese Vernarbung führt zu einem irreversiblen Verlust der Lungenfunktion und erschwert die Atmung erheblich. Die Prognose für Patienten mit IPF ist oft ungünstig, mit einer durchschnittlichen Überlebenszeit von zwei bis vier Jahren nach der Diagnose. Trotz einiger Fortschritte in der Behandlung gibt es nach wie vor einen hohen Bedarf an neuen, wirksameren Therapieoptionen, die das Fortschreiten der Krankheit aufhalten oder sogar umkehren können.

Bestehende antifibrotische Medikamente zielen häufig auf Rezeptor-Tyrosinkinasen ab, die zwar das Fortschreiten der Fibrose verlangsamen können, jedoch nicht immer die zugrunde liegenden Mechanismen der Erkrankung umfassend adressieren. Hier setzt der innovative Ansatz von Insilico Medicine an, indem er einen neuen Wirkmechanismus durch die Hemmung der TRAF2- und NCK-interagierenden Kinase (TNIK) verfolgt.

Rentosertib: Ein KI-entdecktes Medikament auf dem Weg zur Phase III

Rentosertib ist ein oral verabreichbarer TNIK-Inhibitor, dessen Entwicklung vollständig auf der proprietären KI-Plattform Pharma.AI von Insilico Medicine basiert. Diese Plattform ist darauf ausgelegt, biologische und chemische Ingenieuraufgaben zu bewältigen und den Prozess der Wirkstoffentdeckung und -entwicklung zu beschleunigen. Die Reise von Rentosertib von der Entdeckung bis zum Beginn der klinischen Studien der Phase III ist ein Beleg für das Potenzial von KI in der Pharmabranche.

Die Rolle von PandaOmics bei der Zielidentifikation

Der erste Schritt in diesem Prozess war die Zielidentifikation, die mithilfe von PandaOmics erfolgte, einer Komponente der Pharma.AI-Plattform. PandaOmics analysiert immense Mengen biologischer Daten, darunter Genomik, klinische Studienergebnisse, wissenschaftliche Literatur und Patentinformationen. Ziel ist es, umfassende biologische Netzwerkmodelle zu erstellen und kausale Zusammenhänge zu identifizieren, die auf neuartige Krankheitsmechanismen hinweisen.

Im Fall von IPF identifizierte PandaOmics TNIK als primäres biologisches Ziel. Dieser Ansatz war insofern neuartig, als er die herkömmlichen Rezeptor-Tyrosinkinase-Signalwege umging, die von bestehenden antifibrotischen Medikamenten ins Visier genommen werden. PandaOmics erkannte TNIK als einen zentralen Knotenpunkt, der Fibrose und Entzündungen über verschiedene Signalwege wie Wnt, TGF-β, Hippo/YAP-TAZ, JNK und NF-κB reguliert. Die Zielauswahl wurde zusätzlich durch ein "Hallmarks-of-Aging"-Framework ergänzt, das biologische Ziele nach ihrer Beteiligung an altersbedingten Mechanismen, chronischen Entzündungen und der Remodellierung der extrazellulären Matrix bewertete.

Dr. Feng Ren, Co-CEO und Chief Scientific Officer von Insilico Medicine, betonte die Einzigartigkeit dieses Ansatzes: „Rentosertib wurde nicht durch die einfache Überprüfung bekannter Verbindungen entdeckt. Es entstand aus einem biologieorientierten, altersinformierten KI-Workflow, der TNIK mit fibrotischen und entzündlichen Krankheitsmechanismen in Verbindung brachte und anschließend generative Chemie nutzte, um einen Wirkstoffkandidaten mit den für die klinische Entwicklung erforderlichen Eigenschaften zu entwickeln.“

Generative Moleküldesign mit Chemistry42

Nach der Identifizierung des Ziels übernahm die Chemistry42-Engine die Aufgabe des generativen Moleküldesigns. Im Gegensatz zu traditionellen Hochdurchsatz-Screening-Methoden, die bestehende Substanzbibliotheken durchsuchen, nutzt Chemistry42 Generative Tensorial Reinforcement Learning. Dieses System ist in der Lage, Moleküle zu konstruieren, die physikalisch in die Zielprotein-Bindungstasche passen und gleichzeitig die erforderlichen pharmakologischen Eigenschaften aufweisen.

Der rechnergestützte Generierungsprozess führte zur Synthese von 79 physischen Molekülen, von denen das 55. Molekül ausgewählt wurde, um in die präklinische Testphase überzugehen. Dieser gezielte Generationsansatz verkürzte die Zeitspanne von Projektbeginn bis zur Nominierung des präklinischen Kandidaten auf bemerkenswerte 18 Monate. Die zugrunde liegende Architektur dieser Plattform wurde bereits 2019 in Nature Biotechnology unter dem Namen GENTRL-Methodologie veröffentlicht. Sie ermöglicht die reproduzierbare Generierung von Molekülen und vermeidet die kapitalintensiven Trial-and-Error-Prozesse, die die Standard-Pharmazeutische Chemie oft prägen.

Ergebnisse der Phase-IIa-Studie und Ausblick auf Phase III

Die Phase-IIa-Studie von Rentosertib umfasste 71 Patienten an 22 chinesischen klinischen Standorten, die in Placebo- und aktive Behandlungsgruppen unterteilt wurden. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von 12 Wochen entweder 30 mg oder 60 mg Rentosertib einmal täglich. Die Ergebnisse dieser Studie sind vielversprechend: Patienten, die die 60-mg-Dosis einmal täglich erhielten, zeigten einen durchschnittlichen Anstieg der forcierten Vitalkapazität (FVC) von +98,4 ml. Dies steht in starkem Kontrast zu einem durchschnittlichen Kapazitätsverlust von -20,3 ml in der Placebogruppe. Die Sicherheitsprofile waren dabei gut handhabbar, und die Nebenwirkungsraten entsprachen den erwarteten Baselinewerten in allen Studienarmen. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) erteilte Rentosertib im Februar 2023 den Status als "Orphan Drug Designation", was die Dringlichkeit und den ungedeckten medizinischen Bedarf bei IPF unterstreicht.

Validierung biologischer Auswirkungen durch Proteomik-Analyse

Die klinische Bewertung von Rentosertib integrierte komplexe proteomische Analysen, um die algorithmisch vorhergesagten biologischen Interaktionen zu validieren. Insilico Medicine setzte interne proteomische Altersuhren-Frameworks innerhalb der IPF-Studie ein, um explorative geroscience-bezogene Messwerte zu erfassen. Chronologische Altersuhren wie ProtAge, OrganAgechrono, ipfP3GPT und PAOPAC verfolgten die vorhergesagten Veränderungen des biologischen Alters, die sich aus der Intervention ergaben. Die Forscher nutzten altersassoziierte Trajektorien der UK Biobank als externe Vergleichsdatensätze, um die auf die Behandlung ansprechenden Proteine im Kontext umfassender Populationsdaten zu analysieren. Zusätzlich lieferten mortalitätsrisikobezogene Proteomik-Uhren wie PAC und OrganAgemortality orthogonale Analyse-Streams neben den Standard-Endpunkten. Die klinischen Teams führten SenMayo- und CellAge-Signaturanalysen durch, um Seneszenz und Seneszenz-assoziierte sekretorische Phänotyp-Biologie in zellulären Modellen zu bewerten. Eine in "Aging and Disease" veröffentlichte, von Fachkollegen begutachtete Studie bestätigte, dass die pharmakologische TNIK-Hemmung eine senomorphische Aktivität hervorruft, die zu einer beobachtbaren Reduktion der Indikatoren für die Remodellierung der extrazellulären Matrix führt.

Dokumentation der rechnergestützten Pipeline

Der Übergang von Rentosertib durch die klinische Pipeline wird durch eine umfassende, von Fachkollegen begutachtete Datenspur dokumentiert, die für die Verifizierung der KI-Fähigkeiten in den Biowissenschaften unerlässlich ist. Nature Biotechnology veröffentlichte den gesamten Prozess von der Entdeckung bis zur Klinik, einschliesslich der algorithmischen Priorisierung des TNIK-Ziels, der generativen Chemie-Ergebnisse, präklinischer Wirksamkeitsdaten und menschlicher Phase-I-Pharmakokinetik. Das Journal of Medicinal Chemistry veröffentlichte die strukturbiologische Validierung, die die Entdeckung der neuartigen TNIK-Inhibitor-Chemotypen detailliert beschreibt und strukturelle Unterstützung durch die Co-Kristallstruktur der TNIK-Kinase-Domäne liefert. Nature Medicine dokumentierte die Sicherheits- und Lungenfunktionsdaten der Phase IIa und lieferte damit eine empirische Validierung der rechnergestützten Vorhersagen.

Dr. Alex Zhavoronkov, Gründer und CEO von Insilico Medicine, kommentierte: „Rentosertib ist ein wegweisendes Programm für Insilico, da es den gesamten Bogen unserer Mission repräsentiert: KI nicht nur zu nutzen, um schneller voranzukommen, sondern um neue Biologie, neue Chemie und neue therapeutische Möglichkeiten zu schaffen. Dieses Programm begann mit der Hypothese, dass die Altersbiologie dazu beitragen könnte, wirksame Ziele für grosse Krankheiten zu identifizieren. Es hat nun die Zielentdeckung, das Moleküldesign, die präklinische Validierung, die Phase-I-Sicherheit, randomisierte Phase-IIa-Klinikdaten und die Phase-III-Entwicklung durchlaufen. Für das KI-Arzneimittelentdeckungsfeld ist dies nicht mehr nur eine Geschichte über Geschwindigkeit – es ist eine Geschichte über klinische Übersetzung.“

Die Akzeptanz von KI in der Biopharmazeutik erfordert nachprüfbare Daten über menschliche Ergebnisse. Die Phase-III-Studie unterzieht die generativen Algorithmen dem entscheidenden Test der klinischen Wirksamkeit. Dieser Schritt stellt einen wichtigen Meilenstein dar, nicht nur für Insilico Medicine und Patienten mit IPF, sondern auch für das gesamte Feld der KI-gestützten Medikamentenentwicklung.

Literaturhinweise

- Insilico Medicine. (2026). Insilico Initiates Phase III Clinical Trial for Rentosertib, Its AI-Empowered TNIK Inhibitor for Idiopathic Pulmonary Fibrosis. PR Newswire. - Daws, R. (2026). Insilico Medicine advances AI drug for IPF to Phase III trials. Artificial Intelligence News. - TipRanks. (2026). Insilico Advances AI-Designed IPF Drug Rentosertib into Phase III, Marking Pivotal Late-Stage Milestone. - Third News. (2026). Insilico’s Groundbreaking Phase III Trial for Rentosertib Aims to Change IPF Treatment Landscape. - FierceBiotech. (2024). Insilico plots pivotal lung disease trial. - Nature Medicine. (2025). A generative AI-discovered TNIK inhibitor for idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized phase 2a trial. - Insilico Medicine. (2026). Insilico’s Rentosertib Inhalation Solution Receives IND Clearance for the World’s First AI-Driven Candidate to Enter Direct-to-Lung Clinical Study. - Insilico Medicine. (2025). Insilico Announces Nature Medicine Publication of Phase IIa Results of Rentosertib, the Novel TNIK Inhibitor for Idiopathic Pulmonary Fibrosis Discovered and Designed with a Pioneering AI Approach.